Im 16. Jahrhundert existierte hier, wahrscheinlich näher am Meer gelegen, die Ortschaft Vila de Santo António de Arenilha, die im 18. Jahrhundert von dem Meer und dem Sand verschlukt wurde und somit verschwunden ist.

Die Gründung von Vila Real de Santo António hat eine genaues Datum: 30. Dezember 1773, als der diesbezügliche königliche Brief unterschrieben wurde.
Der Bau verlief schnell, da die Zufälligkeiten der Politik gegenüber Spanien sowie der unerbittliche Willen des Marquis von Pombal, Minister des Königs José I. (1714-1777). Dies erforderten.

Das Ende des 19. Jahrhunderts und die folgenden Jahrzehnte waren für Vila Real de Santo António eine Zeit der Prosperität. Das Vorhandensein von Sardinen und Thunfisch an der Algarve-Küste machten die Stadt zu einem bedeutenden Konservenzentrum.
Heute findet Vila Real de Santo António und der umgehende Bezirk die Stützen ihrer mannigfaltigen und wachsenden Wirtschaft im Tourismus, angezogen durch die weiten Sandstrände, im Fischfang, in der landwirtschaft und im Handel.